本文原载于《国际脑血管病杂志》年第4期
心房颤动(atrialfibrillation,AF)是缺血性卒中的重要独立危险因素，可使缺血性卒中的发病风险增高4～5倍[1]，其严重程度、复发率和病死率亦高于非AF性卒中[2,3]。合理的抗凝治疗可使AF患者的缺血性卒中风险降低53%～64%[4,5]，其重要性在一级预防和二级预防中均有体现[6]。目前临床使用的口服抗凝药包括维生素K拮抗药(vitaminKantagonist,VKA)华法林和新型抗凝药(non-vitaminKnovelanticoagulants,NOACs)，后者包括直接凝血酶抑制药达比加群(dabigatran)以及直接Ⅹa因子抑制药利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)和贝曲沙班(betrixban)，目前达比加群、利伐沙班和阿哌沙班已先后通过美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)认证，依度沙班正等待FDA申请通过，贝曲沙班正进行Ⅲ期临床试验。与华法林相比，NOACs具有起效快、抗凝效果可预见、无需常规监测凝血功能、受食物和(或)药物干扰少等优点[7]，被推荐用于有缺血性脑血管病史或CHA2DS2-VASc评分≥2分的AF患者[8]。然而，由于历史较短，NOACs的使用仍然存在诸多争论。欧洲心脏节律协会(EuropeanHeartRhythmAssociation,EHRA)认为，目前在NOACs的使用中有15个需要临床可靠证据证实的问题，其中包括错误剂量的处理、伴有慢性肾病和药物过量的处理[9]。相关专家亦认为，NOACs的使用经常存在病例选择和剂量不恰当以及监控等常见错误[7]。由此可见，NOACs的剂量问题不仅关乎抗凝效果，而且更是临床亟待解决的常见问题。
1 NOACs的使用现状在抗凝方式选择方面，GLORIA-AF注册研究显示，欧洲和北美AF患者的抗凝治疗率分别高达90.2%和78.2%，且NOACs的使用率已超过华法林；而在亚洲AF患者的抗凝治疗率仅为60.7%，而且NOACs的使用率低于华法林[10]。此外，在使用NOACs时剂量多偏小，尤其是在老年人中。Rose等[11]的调查显示，临床抗凝治疗时调控的国际标准化比率(internationalnormalizedratio,INR)目标值多偏低，34%的患者INR1.0。日本AF抗凝治疗指南[12]认为，当非瓣膜性AF患者服用华法林时，≥75岁的患者INR宜控制在1.6～2.6，而75岁以下的患者则控制在2.0～3.0。然而，这样的选择不一定正确，因为随机试验显示电脑辅助计算得出的药物剂量和INR目标值均高于人工计算结果，且电脑组的安全性和有效性均有显著优势[13]。由此可见，目前医生控制的INR目标值可能低于理论值。
INR目标值与出血风险之间并非呈线性关系，当INR在2.0～3.0之间时，出血风险较低但并非为零[14]。与之类似，几项多中心随机对照试验均显示，低强度华法林治疗不会增高出血风险[15,16]。然而，尽管低INR对控制出血有利，但却会显著增高血栓栓塞风险[11]。欧洲心脏病学学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)AF指南指出，使用华法林除需监测INR值外，亦需控制INR达到治疗范围的时间(timeintherapeuticrange,TTR)70%[17]。
2 使用小剂量NOACs的可能原因2.1 规避风险
在选择抗凝方案时，医生多偏好选用安全性较高的药物或剂量，主要是为了降低出血风险。根据GARFIED注册研究的分析结果，在药物选择方面，有48.3%CHA2DS2评分≥2分的AF患者被建议选择达比加群而非VKA，主要考虑到以下原因：(1)出血风险；(2)担心患者依从性；(3)指南推荐；(4)病情恶化风险；(5)降低卒中风险；(7)其他；而在剂量选择方面，则多偏好小剂量[18]。美国医疗保险患者统计分析也显示，在接受达比加群治疗的AF患者中，16%使用了偏小的剂量，即75mg，2次/d[19]。
2.2 医生与患者偏好的矛盾
偏好的矛盾主要指医生与患者对风险选择的偏好不同。在临床实践中，除