丹参为唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根茎[1]，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神之功效[2]，主产于山东、河南、陕西、河北、安徽等地，始载于《神农本草经》，历代本草中皆有收载，如《本草纲目》所述：“活血，通心包络，治疝痛”。丹参酮类（tanshinone）成分是丹参主要有效成分之一。丹参中的资源性化学成分主要包括脂溶性和水溶性2类[3]，脂溶性的丹参酮类化合物具有广泛的药理活性和临床应用。其化学结构特征具备邻醌或对醌结构，且能够被还原为二酚类衍生物，氧化后又转化为醌，在此过程中起到传递电子的作用[4]；且其体内代谢产物也能够影响机体的多种反应，因此具有抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量及抗菌、抗炎、神经保护等药理作用。
1丹参酮类成分药理作用及其分子机制研究
丹参酮类化合物是丹参中的特征性有效成分之一，具有广泛的药理作用和临床应用。近年来研究发现，此类化合物具有显著的心脑血管保护作用和抗肿瘤作用，此外还具有抗菌、抗炎等多种药理作用。
1.1对心血管的保护作用
1.1.1抗动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化的血管疾病中常见且最重要的一种。随着国民生活水平的不断提高，高血压、高血脂、肥胖、糖尿病等AS的致病因素未得到有效控制，导致发病率逐年攀升。近年来，科研工作者对丹参酮类成分抗AS的研究不断深入。丹参酮IIA（tanshinoneIIA，TanIIA）通过抑制低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）的氧化、单核细胞黏附于血管内皮细胞、平滑肌细胞的迁移和增殖、巨噬细胞胆固醇的聚集、炎性细胞因子的表达和血小板的聚集等一系列反应，抑制AS斑块形成[5]。体内外实验表明[6]，隐丹参酮也可通过抑制凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）和金属基质蛋白酶-9（MMP-9）的表达，以及抑制活性氧（ROS）生成和核转录因子-κB（NF-κB）的活化，明显抑制ApoE?/?小鼠AS斑块的形成和增强斑块稳定性。氧化应激在AS中起着至关重要的作用，研究[7]表明TanIIA可通过抑制LDL的产生和提高超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GPX-Px）活性，减轻氧化应激反应，这可能是其改善AS的原因。另有研究[8]表明，TanIIA可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路及下调c-fos的表达，抑制血管平滑肌细胞增殖及减少内膜增生。
1.1.2对心肌的保护作用研究显示，缺血心脏再灌注后会使缺血心肌发生较恢复血液供应前更为严重的损伤，称为心肌缺血再灌注损伤。丹参酮IIA磺酸钠注射液（sulfotanshinonesodiuminjection，STS）临床用于冠心病的治疗，具有一定的改善心律失常和心绞痛症状、抑制炎症因子的作用。STS可降低局灶性脑缺血再灌注模型大鼠的脑梗死体积百分比、脑含水量、血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的量，改善神经功能缺损；抑制炎症因子表达可能是其对局灶性脑缺血再灌注损伤具有保护作用的机制之一[9]。焦阳等[10]研究发现，STS通过对炎症反应增强的冠心病不稳定性心绞痛（UA）/急性非ST抬高型心肌梗死（USTEMI）患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症因子的干预作用，能降低再灌注后心室颤动和再灌注室性心动过速发生率。
1.2抗肿瘤作用
1.2.1抑制肿瘤细胞的生长、增殖丹参酮类化合物可抑制多种肿瘤细胞的生长、增殖，包括大肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌细胞等。现代医学研究表明，肿瘤的生长与转移是多步骤的复杂过程，肿瘤血管的新生或血管生成在此过程中发挥着重要作用。肿瘤血管的生成受血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等诸多细胞因子调节。因此，抑制肿瘤血管生成正成为抗肿瘤的有效途径。研究发现丹参酮能够抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。其中丹参酮I（tanshinoneI，TanI）和TanIIA对3种人类肺腺癌细胞系A、CL1-0、CL1-5具有体外抗肿瘤活性，且TanI比TanIIA抑制肺癌细胞的生长更有效，通过抑制VEGF及细胞周期蛋白A、B的表达，且呈剂量依赖性[11]。这种抗肿瘤效应可能延缓了细胞进入细胞周期的S期和G2/M期。TanI阻断肿瘤的细胞周期可能为其抑制血管生成作用的重要机制。研究表明[12]，TanI不仅能阻断内皮细胞介导的血管生成起始阶段，而且也影响血管生成的全过程。除此之外，在实体肿瘤中，TanI降低肿瘤细胞VEGF的分泌，这可能会阻止刺激内皮细胞VEGF，可进一步加强其抗血管生成的活性。
1.2.2诱导肿瘤细胞的凋亡细胞凋亡指为维持机体内环境的稳定，细胞的程序性死亡。因此，诱导肿瘤细胞凋亡成为治疗肿瘤的新途径。研究表明[13]，15,16-二氢丹参酮I（15,16-dihydrotanshinoneI，DHTS）具有较强的治疗或预防肿瘤的作用。DHTS可通过内在的线粒体凋亡通路诱导乳腺癌细胞凋亡。以上研究发现，丹参酮类成分具有显著的体外诱导肿瘤细胞凋亡的作用，张欣等[14]研究了TanIIA对雌激素受体（ER）阳性细胞株MCF-7和雌激素受体阴性细胞株MDA-MB-的裸鼠乳腺癌模型的抗肿瘤作用，并与阳性对照药物他莫西芬进行比较，发现TanIIA在体内对于ER阳性乳腺癌细胞株MCF-7裸鼠乳腺癌模型的肿瘤生长具有明显抑制作用，且抑瘤效果优于他莫西芬组，进一步证实了其作用机制可能为下调抗凋亡基因bcl-2和抑癌基因p53突变型表达。研究还发现TanIIA诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制可能是通过活化钙依赖的细胞凋亡信号通路和调控MT1A的表达[15]。同样，TanI可通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27kip1和p21cip1的表达，诱导MCF-7和MDA-MB-细胞凋亡[16]。另外，有文献报道[17]，隐丹参酮能够诱导人慢性髓系白血病K细胞凋亡，其作用机制可能与线粒体途径有关。
1.2.3抑制肿瘤细胞的侵袭和转移肿瘤转移为恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的现象，肿瘤细胞的侵袭和转移为肿瘤患者死亡的重要原因。目前，已有研究发现血小板在肿瘤细胞的转移过程中起到举足轻重的作用。研究表明，隐丹参酮可显著抑制4T1肿瘤细胞的增殖，高玉强等[18]研究认为隐丹参酮干预了4T1肿瘤细胞基于血小板活化而逃逸NK细胞免疫监视的过程，但具体作用机制有待于进一步研究。因此，抑制肿瘤血管生成将成为肿瘤治疗的另一新途径。
1.3抗菌和抗炎作用
据文献报道[19]，丹参酮类化合物对革兰氏阳性球菌，特别对金*色葡萄球菌（Staphylococcusaureus，SA）具有较强的抗菌作用。进一步研究发现，丹参酮类成分中发挥抗菌作用的主要成分为隐丹参酮。李昌勤等[20]研究显示，隐丹参酮对金*色葡萄球菌、耐甲氧西林金*色葡萄球菌和β-内酰胺酶阳性的金*色葡萄球菌具有明显的抑制作用，其作用机制可能为隐丹参酮破坏了细菌细胞壁和细胞膜的结构，导致细胞膜通透性增加，进而使细胞内容物外泄；同时隐丹参酮对细菌蛋白质的合成有一定影响，使菌体内蛋白质减少，影响和阻碍细胞内蛋白质的表达，最终导致细菌正常生理功能丧失。目前，抗菌药物耐药成为临床治疗中棘手的难题。因此，中药与抗菌药物的联合用药成为治疗的新途径之一。厉世笑等[21]研究发现，丹参酮可增强头孢他啶和哌拉西林钠他唑巴坦对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性。
丹参酮类成分还具有显著的抗炎活性。有研究报道[22]TanIIA可以作为潜在的选择性雌激素受体调节剂（SERM）用来治疗炎症相关的神经退行性疾病和心血管疾病，同时不会增加患乳腺癌的风险。石亮亮等[23]建立急性坏死性胰腺炎（ANP）大鼠模型，造模后12、24h分批处死动物，对胰腺、肺组织病理学检查和肺损伤评分，ELISA法检测肺组织TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）的量，蛋白质印迹法检测肺组织JNK、p-JNK蛋白表达。结果表明TanIIA的干预能下调ANP大鼠的肺组织炎症因子表达，降低肺损伤程度，其作用机制可能与抑制JNK信号通路激活有关。
1.4脑神经保护作用
老年痴呆是1种神经退行性疾病，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是痴呆最常见的形式，对老年健康构成了严重的威胁。AD的临床特征主要表现为记忆和认知能力下降，出现语言和行为障碍；末期的患者表现出严重的健忘症和运动功能减退，最终导致死亡[24]。研究发现，AD的主要病理学特征与β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化以及氧化应激反应有关[25]。某些AD患者神经递质紊乱，乙酰胆碱（Ach）水平呈现不同程度降低，多种由植物中提取的乙酰胆碱酯酶抑制剂已被用于AD的早期治疗，如加兰他敏和石杉碱甲。NO的过度产生与癫痫发作和脑损伤有关，研究发现，因缺血诱导的神经元死亡的主要机制之一与氧化应激产生过剩的活性氧（ROS）有关[26]。研究表明[27]，丹参酮可通过改善空间记忆障碍，改善炎症因子表达和老年斑的间隙，有益于AD患者的治疗，其作用机制可能是通过增加诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的衰减，恢复AD大鼠神经型一氧化氮合酶（nNOS）的表达和保护胆碱能系统。TanIIA治疗可以抑制AD模型星形胶质细胞的增殖，降低NF-κB水平，增加神经元核心抗原（NeuN）、尼氏体的水平，从而发挥抗炎及神经保护作用[28]。TanI选择性地抑制小胶质细胞中炎症M1基因的表达，而部分保留炎症M2基因的表达，可解释其对帕金森模型小鼠的神经保护作用[29]。然而，丹参酮类成分的神经保护作用机制是多方面的，这需要进一步研究其保护作用机制，以期为AD的临床治疗提供可靠的依据。
缺血性脑血管病的发病率逐步增高，已成为世界范围内致残和致死的主要疾病之一，严重危害人类健康。丹参酮类化合物具有能穿过血脑屏障的潜力，TanIIA对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用[30]。韩若东等[31]研究发现，TanIIA对大鼠早期脑缺血和脑缺血再灌注损伤具有保护作用，其作用机制可能是通过上调Bcl-2表达、下调Bax表达，增加GSH-Px活性，清除氧自由基，从而抑制细胞凋亡，降低脑梗死体积，改善神经功能缺损。TanIIA保护脑缺血引起的大脑损伤，这种作用可能是通过下调糖基化终末产物受体（RAGE）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）、toll样受体4（TLR4）、NF-κB表达及上调紧密连接蛋白（claudin-5）表达[32]。Tang等[33]通过TanIIA对大鼠脑缺血的体内及体外实验研究，表明PI3K/Akt信号通路可能参与了TanIIA对皮层神经元的保护作用。
1.5其他作用
TanIIA具有抗氧化作用[34]，是天然的抗氧化剂。Yang等[35]研究了TanIIA对双夹（2K2C）肾性高血压大鼠心肌肥大和心肌纤维化的影响，并探讨其可能的作用机制。结果表明，TanIIA的保护作用可能是通过其抗氧化作用介导的，独立于血压的控制，部分通过抑制NADPH氧化酶的活性。
Guan等[36]研究表明水通道蛋白1（AQP1）和水通道蛋白5（AQP5）在肺水肿和肺损伤的发展中起着重要的作用，TanIIA能明显减轻海水淹溺诱导的急性肺损伤，其作用机制可能与抑制AQP1和AQP5在肺的表达有关。
慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD）是终末期肾病的常见疾病。抗高血压药物的临床使用抑制CKD的进展，但不能防止最终肾功能衰竭。而Ahn等[37]研究结果表明，长期口服TanIIA可改善由CKD导致的肾功能不全。
作为人类细胞色素P酶家族成员，CYP2C19参与多种重要的临床药物的代谢，其活性的调节可改变药物的药动学、安全性和有效性。Hu等[38]研究丹参酮类化合物对人肝微粒体CYP2C19活性的抑制作用。结果表明，二氢丹参酮I、丹参新酮对CYP2C19活性呈浓度依赖性抑制作用，TanI表现出较弱的抑制作用，而TanIIA和隐丹参酮无抑制作用。
2丹参酮类成分专利分析
通过国家知识产权局网站（