尼非卡兰在心房颤动患者射频消融术后转复的 - 室性心律失常

TUhjnbcbe - 2021/2/10 12:49:00

文献来源：李凡，夏珍，俞建华，等.尼非卡兰在心房颤动患者射频消融术后转复的疗效观察[J].中华心血管病杂志，,47（12）：-.

前言

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，射频或冷冻消融治疗是目前根治房颤的主要手段，但部分患者术后需药物或电复律恢复窦性心律。尼非卡兰是近年来在我国上市的一种Ⅲ类钾离子通道阻滞剂，其电生理作用单一，主要阻断快速延迟整流钾电流(Ikr)，通过延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期，从而发挥抗心律失常作用，起效迅速，半衰期短，无负性肌力作用，主要用于顽固性室性心动过速(室速)心室颤动(室颤)的转复。近年开始用于房性心律失常的治疗，包括心房扑动和房颤。

本研究观察尼非卡兰在房颤患者射频消融术后转复的疗效，评价其有效性和安全性，分析影响其转复效果的因素。

研究方案及结果

目的：观察尼非卡兰在心房颤动(房颤)患者射频消融术后转复的疗效，评价其有效性和安全性，并分析影响其转复效果的可能影响因素。

方法：选取医院心内科年11月至年7月连续收治的行射频消融术的房颤患者，纳入术后仍为房颤节律者进行回顾性分析。所有患者在术后予尼非卡兰(0.4mg/kg)静脉推注5min推完)。观察患者的窦性心律转复情况心律失常及不良反应；观察用药前及用药后5、10、20、min的心率，QT和QTc间期。根据尼非卡兰用药结局分为转复组和未转复组，采用logistic回归分析用药后转复的影响因素。

结果：(1)纳入研究患者共例(男63例，女53例)，年龄(64±18)岁。尼非卡兰静注后转复72例，总体成功率为62.1%。其中持续性房颤84例，转复成功50例(59.2%)；阵发性房颤32例，转复成功22例(68.8%)。转复时间为1.5-12.0(6.8±3.4)min。(2)例患者用药后QT间期及QTc间期均较用药前明显延长(P0.01)，并在10min左右达到峰值，min恢复至用药前水平。(3)例患者出现心动过缓8例(6.9%)、频发室性早搏及短阵室性心动过速3例(2.6%)。(4)转复组的房颤持续时间和左心房内径均小于未转复组(P0.05)。两组间在性别、病史、房颤类型和是否有器质性心脏病等差异均无统计学意义(P＞0.05)。(5)多因素logistic回归分析显示，房颤持续时间及左心房内径是影响房颤转复的因素。

结论：尼非卡兰对射频消融术后房颤转复的总体成功率为62.1%，阵发性房颤转复率可达68.8%，且具有转复时间短、不良反应少等特点。左心房内径及房颤持续时间是影响射频消融术后尼非卡兰转复效果的相关因素。

研究结果

（1）患者总体情况:共纳入例患者，年龄44-78(64±18)岁，男63例，女53例。其中合并器质性心脏病24例，包括冠心病5例，肥厚型心肌病2例，髙血压心脏病9例，心脏瓣膜病2例，扩张性心肌病，4例，先天性心脏病房间隔缺损2例。共转复72例，总体成功率为62.1%。持续性房颤84例，转复50例，成功率59.2%；阵发性房颤32例，转复22例，成功率68.8%。转复时间1.5-12.0（6.8±3.4)min。

（2）尼非卡兰对消融术后房颤疗效：例患者用药后QT间期及QTc间期均明显延长，并在10min左右达到峰值，20min已缩短，与用药前相比差异均有统计学意义(P0.01)，min的QTc间期已恢复至用药前水平，两者差异无统计学意义（P=0.）

（3）用药后心律失常及不良反应:所有研究对象在推注尼非卡兰前血钾浓度为4.01-4.90(0.45±0.31)mmol/L。用药后未出现尖端扭转型室性心动过速(TdP)；有8例(6.9%)患者在转为窦性心律出现一次心动过缓，6例(5.2%)心率最低在45次/min左右，10-30min恢复正常；2例(1.7%)心率最低为30次/min，为交界性逸搏心律，经阿托品和安装临时起搏器，第2天恢复正常；3例(2.6%)患者出现短时频发室性早搏、短阵室性心动过速，停药后数秒自行消失。患者未出现不适反应如推注部位红肿、疼痛及结晶析出导致的静脉炎。

（4）转复和未转复组患者临床资料比较:转复组与未转复组间房颤持续时间和左心房内径差异有统计学意义(P0.05)，其他指标差异无统计学意义(P0.05)(表2)。

（5）影响转复的多因素分析:以是否转复窦性心律为因变量，单因素分析中的所有因素为自变量，进行多因素logistic多因素回归分析，结果显示控制其他因素影响后，房颤持续时间(OR=0.，95%CI0.-0.)及左心房内径(OR=0.，95%CI0.-0.)是影响房颤转复的因素(表3)。

讨论

延迟整流钾通道是心肌细胞动作电位平台期重要的复极电流，由缓慢激活和快速激活两部分组成，其中Ikr受到HERG基因调控，对药物作用敏感，是大多数Ⅲ类抗心律失常药物的作用位点。尼非卡兰是近年来在我国上市的一种Ⅲ类抗心律失常药物，电生理作用单一，通过阻断Ikr来延长心房和心室肌细胞的APD和ERP，其特点起效迅速，半衰期短，没有负性变力作用。国外尼非卡兰的研究多涉及室速、室颤及心脏骤停的处理，到目前为止国内外共识及指南均推荐尼非卡兰用于危及生命的室速、室颤。此外，有荟萃分析显示尼非卡有可能改善室速、室颤患者短期和长期生存率。

尼非卡兰对心房电生理作用的研究相对较少，早期研究表明尼非卡兰可显著延长模型犬的右心房ERP和APD，Tang等对尼非卡兰在快速心房起搏模型犬急性心房重构的电生理作用进行进步研究，发现单纯起搏组各部位的ERP均明显缩短，ERP的变异系数显著增加，快速心房刺激后房颤的诱导率显著增加，而经尼非卡兰静脉治疗可减轻心房ERP的缩短和离散程度增加，降低房颤的诱发率，表明尼非卡兰有逆转急性电重构的作用特点，为房颤的研究提供实验基础。临床研究表明，尼非卡兰可有效降低房颤的除颤阈值，提高血液动力学不稳定患者电复律的成功率，并减少复发，且无严重不良反应，可改善血液动力学参数，且分析除颤成功取决于尼非卡兰对心房周期的延长作用，这可能是其在房颤患者中发挥药理作用的主要机制。近期研究发现房颤在心房复杂碎裂电位消融前应用尼非卡兰可能会减少所需消融靶点数，从而缩短消融时间，对射频消融术后窦律的维持有一定的用，且有良好的剂量相关性。

尼非卡兰作为水溶性的抗心律失常药物，起效迅速，单次负荷剂量静注给药后2.5mn内其QT间期延长作用即达到最大。本研究表明，对于射频消融术后的房颤患者，尼非卡兰可以有效延长QT及QTc间期，且延长效应随着用药时间变化而改变，并发现尼非卡兰有着较高的术后转复成功率，达62.1%，其中持续性房颤中成功率为59.2%，阵发性房颤为68.8%，而且转复时间短1.5-12.0min。本研究中转复率较高的原因可能是消融术后改良了房颤发生的基质，在此基础上尼非卡兰更容易复律。有研究表明采用APD恢复曲线可反映药物对心肌细胞复极的影响，曲线最大斜率反映APD变化过程，斜率增大可导致不应期离散，使微折返不稳定，从而诱发颤动，而尼非卡兰未明显改变APD恢复曲线斜率，故认为用于房颤治疗是安全的。尼非卡兰不阻滞钠离子通道，也不阻滞钙通道和β受体，此外，尼非卡兰在使用中无蓄积作用，消除半衰期短，正常人约为1.15-1.53h，这种药动学特点决定了尼非卡兰即使出现不良反应，也是短暂的，尼非卡兰用于房颤是安全的。

据以往的研究，尼非卡兰最主要的不良反应是诱发TdP，其造成的原因为心室肌细胞Ikr的不均一性使得尼非卡兰应用后能在QT间期延长的基础上引起跨室壁复极离散度增加，进而诱发TdP，其他促发因素包括低钾血症、经QT延长的抗心律失常药物预处理。研究显示尼非卡兰应用后QTc间期延长至ms以下具有较好的安全性，若超过这一限度TdP的发生风险就大大升高。在本研究中，所有纳入患者在用药期间测得QTc最大值为ms，且均未发生TdP，其可能的原因包括：(1)纳入对象已排外有严重肝肾功能不全及合并使用延长QT间期药物的患者；(2)术前研究对象血钾浓度均4.0mmol/L；(3)药物使用时间较短，且为推荐剂量；(4)用药过程严密监测QT间期，当出现心动过缓、频发室早等先兆时及时停药。

本研究在用药转窦后有8例患者出现心动过缓(6.9%)，2例患者出现频发室早、短阵室速(2.6%)，停药后很快恢复正常，上述心律失常可因长时间的房颤节律对窦房结产生抑制效应，造成功能性损伤引起，因此尚不能确定与尼非卡兰相关性；而且未发现其他不适反应。

既往研究在房颤发生后心房重构随即开启，随着持续时间越长，心房病理改变加重、左心房扩大，复律难度越大，甚至发展成不可逆的结构重构，即使复律也容易复发，且长时间的房颤节律超速抑制窦房结，造成其功能可逆或不可逆损伤，容易导致复律失败。同样，LAD增大与房颤互为因果，房颤造成心脏血液动力学改变，致心房肌收缩无力，引起LAD增加，而左心房扩大造成心房不应期的不均一性成为房颤心房折返的基础，且可容纳更多伴随心房纤维化增加的折返子波数，同时增加房颤转复的难度。Roijer等研究显示维持窦性心律组LAD相比房颤复发组明显缩短，表明LAD直接影响房颤复律效果。而本研究结果显示LAD大小和房颤持续时间是影响尼非卡兰在房颤患者射频消融术后转复效果的因素，LAD愈大、房颤持续时间愈长，转复难度明显增加。此外，在手术过程中观察到转复组标记瘢痕区域范围较未转复组大，提示心肌纤维化程度更重，但因无法定量分析，故未能得出该结论。

研究的局限性：本研究为回顾性研究，其纳入对象均为射频消融术的患者，主要观察尼非卡兰在房颤患者射频消融术后的转复疗效，未设置阳性药物如胺碘酮为对照组，且不能排外射频消融术本身及术者、术式等是否影响转复疗效。纳入研究的病例数偏少，仍需大规模、更多中心随机对照试验来进一步评估。