来源：中华心律失常学杂志
---常规12导联心电图不仅可以反映出心脏整体或局部电活动的状况,在一定程度上它还可以体现出构成心电活动基础的离子流及其相关基因的改变。因此,利用心电图做基因分型预测,不仅增强了临床诊断的可靠性,而且为实验室提供了定向测序的目标,以求提速节支和增加基因检测的阳性率。常规心电图不仅可以反映心脏整体或局部电活动的状况,新近研究发现,在一定程度上它还可以体现出构成心电活动基础的离子流及其相关基因的改变。作为心脏病临床和科研工作者,打好阅读心电图的基本功,对于识别、诊治及研究心脏离子通道病甚为重要。
随着分子生物学研究的深入发展,离子通道病逐渐形成体系[2]并不断扩展。在诸多离子通道病当中,已证实长QT综合征(longQTsyndrome,LQTS)、Brugada综合征、以及由KCNJ2基因突变引起的Andersen-Tawil综合征(ATS1)的心电图特征与其基因突变所导致的离子流改变有密切相关关系[1-3],尤其是在LQTS心电图与基因分型预测方面的研究积累的经验最多[1]。自年以来,在国际长QT综合征注册机构(InternationalLQTSRegistry)的鼎力支持下,以及由Keating、Acker-man和王擎等领导的多个国际领先的心脏分子遗传学实验室的积极配合下,我们采用体表心电图对来自五大洲30多个国家多种族的多个LQTS家系做了基因类型的预测。大约70%的家系具有典型的LQT1,LQT2或LQT3心电图特征,其中2/3获得阳性检测结果,基因类型判断的准确性达到95%。有1/3的家系虽然具有心电图分型特征,但基因检测阴性。目前,已鉴定出的多个LQT1-3基因突变点绝大多数位于外显子(exon)上。新近的一项研究证实,位于内含子(intron)上的突变点也会导致LQTS并产生相应的典型心电图改变[4]。据估计,一部分具有LQT1-3心电图特征而外显子突变点检测阴性的家系,其致病基因可能位于内含子上。另外,约有30%的家系的患者呈现非典型心电图,提示可能存在未知致病基因。
LQT1-3属于经典型(classic)LQTS,在已知基因携带者当中,LQT1和LQT2较为常见,各占45%,LQT3相对少见,占5%～7%,LQT5和LQT6则更为少见,占3%～5%。目前,国内报道的LQTS病例以LQT2为主[5]。这有两种可能,一是可能存在着种族对KCNH2基因突变的易感性,二是相对而言,LQT2的典型双峰/切迹型T波比较容易辨认。尤其是在QTc明显延长的情况下,漏诊的机率较小。相形之下,在LQT1的典型图形中,正常形态T波最为常见,若同时伴有正常或临界QTc值,则易造成漏诊。由于鉴定出的LQT1-3基因突变点日益增多,加上内含子突变点致病的可能性,DNA测序的工作量和经费不断加大。因此,利用心电图做基因分型预测,不仅增强了临床诊断的可靠性,而且为实验室提供了定向测序的目标,以求提速节支和增加基因检测的阳性率。
用心电图进行LQT1-3基因分型预测的注意要点
概括而言,LQT1有4种典型图形,除了婴儿型ST-T改变包含有特征性双峰T波,其它3种典型图形均为单相T波,可表现为基部宽大,正常形态或伴ST段延长。LQT2的4种典型图形反映了不同程度的多导联双峰T波,T波基部宽大,振幅往往偏低,双峰之谷可低于等电位线,第2峰常与U波融合,尤其多见于青少年的右侧胸前V2～V3导联。LQT3主要表现为ST段延长伴晚发尖锐或双相T波,年幼患者可呈现不伴ST段延长的非对称高尖T波。LQT1和LQT3的心电图图形有一定的重叠现象。目前大多数研究LQTS的专家学者对典型的LQT1-3心电图图形比较熟悉,凡能辨认出典型图形者,基因分型预测的准确性则高。但是,并非所有的基因携带者都具有特征性心电图[6],几乎在所有LQT1-3的大家系里,有10%～30%的基因携带者缺乏心电图表现型。要提高基因分型预测的准确性,应从以下几个方面着手。
若在初诊中遇到非典型图形者,应核实LQTS之诊断是否成立。我们建议做系列心电图。每一个人的心电图图形并非一成不变,随访系列心电图常可捕捉到基因携带者的典型图形和诊断性QTc值(男性ms,女性ms)[7]。4种典型的LQT1、LQT2心电图如图1、2所示。
运动试验可提高LQTS诊断和基因分型预测的准确性。除了幼小儿童采用平板试验(Cornell方案)外,我们主要选择踏车运动试验。未服用β受体阻滞剂的LQT1患者常在运动中产生双峰或切迹型T波,QTc进一步延长,尤其在运动后的1～3min内,大多出现单相宽大T波,QTc明显延长,这是确定诊断和判定LQT1的重要指征。但要注意,一些正常人尤其是年轻人常在运动恢复期的1～3min内出现一过性显著U波,若误认为T波,可导致错误诊断。一些LQT1患者的静息心电图表现为晚发正常T波,易与LQT3患者的晚发T波相混淆,运动试验则有助于区分二者。与LQT1相反,LQT3病人在运动中QTc进行性缩短,运动恢复期的1～3min内T波正常化,伴正常QTc。晚发T波在运动后的恢复晚期复现。大多数LQT2患者在运动中晚期双峰T波融合为单相或正负双相T波,伴QTc缩短。双峰T波在运动后的恢复中晚期明显化,伴QTc延长。2种典型LQT3心电图如图3所示。
建立家系对提高LQTS诊断和基因分型预测的准确率有重要意义。除了少数散发病例由新发生的(denovo)突变引起(比如,先证者的QTc明显延长,而其父母亲的心电图完全正常),大多数LQTS患者都有家族遗传史。若能在筛查中找到一个以上具有典型性心电图改变的家族受累者,基因分型预测的准确性将会大大提高。建立家谱图,时常可帮助确认那些心电图不典型的受累家族成员[4]。因为并非每一个基因携带者都具有心电图的表现型,我们一贯强调家系水平上的基因分型预测[1]。凡做过基因分型预测的家系,应尽可能争取基因学检查的验证。
有个别家系双亲为不同致病基因的携带者,其子代有50%的机率为单基因突变携带者,25%的机率为双基因携带者。后者的QTc显著延长,多伴畸形T波,并且有反复发作心脏事件的倾向。
合并冠心病、高血压及其它心血管疾病或心脏退行性变可使LQTS患者的心电图呈非典型改变。药物和水-电解质紊乱都可以引起相应的心电图改变。在进行基因分型预测时,这些可能性都应考虑到。通过各种努力仍找不到典型性心电图改变者,则提示存在着未知基因的可能性。
其它具有心电图特征的离子通道病
通过多家系心电图综合分析,新近发现因KCNJ2突变所致的ATS并称为LQT7患者的平均QTc值均在正常上限[8],其特征性改变以U波为主,常合并频发室性早搏形成二联律,多形室速尤其是双向性室速和房室传导障碍[3]。由ANKB突变引起的一组综合征[9]原名LQT4可产生多种心电图异常,包括窦房结功能障碍、房内传导异常、阵发性心房颤动、异常T波和U波等,而平均QTc值却在正常范围内。其它临床表现亦与经典型LQTS[10]截然不同,为避免混淆诊断标准,我们不赞同把它们归入LQTS的范畴之内。前者应考虑为ATS1综合征,后者则以ANKB综合征命名为妥。已鉴定出的LQT5和LQT6基因携带者为数甚少,其临床及心电图特征有待积累资料后评估。
最新报道的一种罕见的婴幼儿型多器官受累的离子通道病Timothy综合征(Timothysyndrome,TS)[11],是由于编码钙离子通道蛋白的Cav1.2基因新发生的突变(denovomutationofGR)导致心脏、中枢神经、皮肤、骨骼、内分泌、免疫等多系统发育异常及功能障碍。TS患儿的心电图主要特征有ST段显著延长,T波交替或倒置,心脏传导障碍,QTc延长及快速多形室速。由于多系统受累和致命性心律失常,病死率达59%,平均死亡年龄为2.5岁。TS的ST-T形态与LQT3的晚发T波相似,但后者多见于成人,幼儿LQT3多呈现不伴ST段延长的非对称高尖T波,结合TS的其它体征,鉴别二者并非困难。
Brugada综合征患者具有反复发作恶性快速室性心律失常之倾向[12],其心脏结构正常。部分患者具有特征性心电图改变:右胸导联(V1～V3)QRS综合波以正向突出的J波结束,类似于右束支阻滞(RBBB)。ST段斜向下抬高,呈穹隆型或马鞍型,T波倒置。其ST段抬高不伴对应导联ST段压低。对缺乏心电图表现型者,可考虑用钠通道阻滞剂等来诱发以明确诊断。
近年来新发现的短QT综合征(shortQTsyn-drome,SQTS)亦具有特征性心电图改变:QTcms,伴对称性或高尖T波[13,14]。由于已鉴定出基因携带者为数极少,其心电图特征与基因分型的关系有待积累资料后评估。
离子流通道蛋白改变与心电图的相关关系
导致LQT1-3典型心电图明显区别的根本原因在于编码心脏离子通道蛋白基因突变影响了3种不同的离子流通道。
LQT1的致病原因在于KCNQ1(KVLQT1)基因突变降低了心肌复极外向电流主要成分缓慢激活延迟整流钾电流IKs,使心室肌复极延迟,QT间期延长。从经动脉灌注的犬心室壁组织块LQT1模型上观察[15],IKs减低引起心外膜、中层(M细胞)和心内膜细胞的动作电位时限(APD)均一性延长,产生QT延长和正常形态T波,不伴心室复极不均一性改变和心律失常。当加入异丙肾上腺素后,跨壁不均一性增大,T波形态改变,QT进一步延长,出现尖端扭转性室速(torsadedepoint-eds,TdP)。这些结果可以解释LQT1患者在安静状态下多显示正常形态T波,大多无症状。而运动性交感刺激可诱发双峰T波,运动后早期出现一过性宽大T波,心室复极不均一性增大,QTc延长。LQT1患者心脏事件多发生在剧烈运动中或运动后。从理论上讲,β-肾上腺素能刺激可以增加IKs,L-型钙离子流(ICaL)和氯离子流(ICl(Ca)及ICl-cAMP)其总效应为复极外向电流增加和APD缩短[15],因而正常人在剧烈运动时心率加快,QTc缩短。但是,由于KCNQ1基因突变造成的IKs离子流通道蛋白结构异常不受β-肾上腺素能刺激所支配,心室复极离子流的总效应变为内向电流增加,外向电流减少,APD延长,引起后除极,甚至诱发TdP和心室颤动,以至猝死。治疗量的β受体阻滞剂可防止运动中双峰T波和运动后的宽大T波,避免心室复极不均一性增大和运动引起的QTc进一步延长,从而起到了预防延长致命性快速室性心律失常的作用。多年来的实践证明,治疗量的β受体阻滞剂对绝大多数LQT1患者有保护作用。
值得注意的是,在KCNQ1上的基因位点突变,根据编码蛋白极性的不同以及相应的通道变化,还可造成IKs离子流增加,成为孤立性心房颤动[16]和SQTS的致病原因之一[14]。
LQT2是由于KCNH2(HERG)突变降低了心肌复极外向电流主要成分快速激活延迟整流钾电流IKr,使心室肌复极延迟,QTc延长。大多数KCNH2突变引起HERG蛋白在细胞内的转运障碍,使之无法在细胞膜上表达或表达缺陷,导致IKr离子流减低。在犬心室壁组织块LQT2模型上,降低的IKr引起心外膜、中层(M细胞)和心内膜心肌细胞的APD不均一性延长,以中层M细胞为主,跨壁不均一性增大。尤其在低钾的条件下,心电图上产生双峰T波,再介入异丙肾上腺素,可诱发TdP[17]。与LQT1有别,LQT2患者在安静状态下呈现的双峰或切迹型T波反映了其心肌复极的不均一性,惊吓或情绪激动往往可诱发心脏事件。补钾疗法[18]可使T波切迹变表浅,心室复极不均一性降低,QTc缩短。但其保护作用,有待于大样本资料积累后评估。
IKr离子通道对药物敏感,是绝大多数获得性LQTS的靶通道。另外,在同一条基因上,KCNH2突变也可以产生与LQTS相反的效应;SQTS,其IKr离子流增加,心室不应期和QTc显著缩短[13]。
典型的LQT3是由编码心脏钠通道基因hNv1.5(SCN5A)突变造成晚钠电流INa,L反复开放,延缓电流衰退,使APD平台期延长。这种变化在慢频率下尤为明显。可以解释LQT3患者存在心动过缓依赖型ST段延长,晚发T波和QTc延长[17]。况且,LQT3的心脏事件多发生于睡眠或安静状态下。与LQT1相反,心率加快可减少INa,L,使APD缩短,T波和QTc正常化。SCN5A基因突变还可以引起Brugada综合征[12],原发性心室颤动(idiopathicventricularfibrillation,IVF)[19],先天性病态窦房结综合征[20],心脏传导障碍包括家族性心脏传导功能进行性退变(Lene-gre病)[21]等多种离子通道病。
导致Timothy综合征[11]的ST段和QTc显著延长以及致命性快速室性心律失常的主要原因是GR突变引起L-型钙离子流ICa失活障碍,钙离子内流增加,复极2相平台期延长和心室复极不均一性增大。
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