术后心房颤动(PAF)是公认的肺癌手术并发症，楔形切除后发生率为2%~4%，肺叶切除后发生率为10%~15%，全肺切除后发生率为20%~30%。术后心房颤动与重症监护病房和住院时间的增加、发病率、死亡率、再入院率和卒中的长期风险有关。因此，从临床角度来看，预测和预防PAF是非常重要的目标。已经提出了几种不同程度的预防PAF的药理策略。然而，它们的使用涉及到一些与不良反应相关的风险，以及成本的增加，特别是当不加选择地应用于所有计划接受肺癌手术的患者时。因此，对选定的高危患者进行针对性的预防性治疗仍是一个具有挑战性的目标。在先前的研究中，我们证明肺癌手术前或手术后不久N末端脑利钠肽原(NT-proBNP)的升高是PAF的一个强有力的独立预测因子。在这种临床环境下，它识别有发生PAF风险的患者的准确性随后被下列研究证实。这些结果有力地表明，NT-proBNP可能有助于选择可能从预防策略中获益最多的高危患者.受体阻滞剂可能降低心脏手术和肺切除术后PAF的发生率，这很可能是由于参与术后心律失常发生的β肾上腺素能过活跃的减少。也有研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可预防心力衰竭和高血压患者以及心肌梗死和电性心动过速后的房颤.
此外，β-受体阻滞剂和ACEI/ARB均被证明能迅速降低心力衰竭患者的钠尿肽水平。在此基础上，我们进行了一项前瞻性、单中心、随机临床试验，根据围手术期升高的NT-proBNP血浆水平选择美托洛尔或氯沙坦预防肺癌手术的高危患者，以评估是否降低PAF的发生率。此外，我们调查了它们可能的预防作用是否可能与治疗开始后几天NT-proBNP水平的变化有关.
研究方式
研究人群
从年1月1日到年6月30日，我们在我们的机构连续筛查了所有计划行肺癌手术的患者。已知的过敏或不耐受美托洛尔和洛沙坦、心脏衰竭、左心室射血分数小于50%超声心动图(回声),永久性心房纤颤,当前采用β-阻断剂arb和ACEI治疗,12个小时手术后收缩压低于95毫米汞柱前被视为排除标准。附加的排除标准为:有病态窦房结综合征病史、房室传导阻滞II级或以上、术后12小时内心率低于65次/分、有支气管哮喘病史、有严重支气管肺炎、有支气管痉挛的证据、术后机械通气时间延长(12小时)。所有患者临床病情稳定，表现良好。该调查符合赫尔辛基宣言的原则。当地伦理委员会批准了该方案，并获得了所有患者的知情书面同意。该研究已经注册(ClinicalTrial.gov编号NCT)。没有使用其他资金来支持这项工作
研究protocol
临床评估、心电图、超声心动图、胸透和肺功能检查是术前评估的一部分。所有患者术前24小时和术后1小时内测定血浆NT-proBNP浓度。在接下来的2天里，每天都要采集额外的样本。在基线或术后不久出现NT-proBNP高水平的患者被随机分配接受美托洛尔(起始剂量为25mgbid;靶剂量mgbid;美托洛尔组)、氯沙坦(起始剂量12.5mgbid;靶剂量50mg/d;洛沙坦组)，无治疗(对照组)。随机化是基于计算机生成的随机数。手术后12小时内开始治疗，并在住院期间继续治疗。所有患者术后至少72小时持续接受心电图监测;然后，他们接受日常临床和心电图评估，直到出院。根据国际指南，PAF的治疗由转诊的心脏病专家决定。
NT-proBNP测量
为了测定血清NT-proBNP水平，血液样本在0g离心10分钟，并在30℃下保存，直到进行分析。NT-proBNP用径向分配免疫法测定
我们使用不同的截止级别根据性别和年龄:不超过49岁的男性63.9ng/L和女性ng/L,50到59岁：ng/L为男性和ng/L妇女,和至少60岁的男性和女性,和ng/L如图所示的先前的研究。
研究端点
终点本研究的主要终点为住院期间PAF的发生。任何有记录的PAF发作持续至少30秒或心电图记录持续时间(如果30秒)均被考虑。基线NT-proBNP值较高的患者中PAF的发生情况，以及那些术后不久PAF升高的患者，也分别作为次要终点进行评估。我们基于功率分析计算样本量，假设对照组PAF发生率为60%，与之前报道的手术期NTproBNP升高患者相似。每组纳入名患者，有85%的可能性被认为是显著的，I型误差为0.，至少一个治疗组的发病率降低到40%[20%绝对风险和33%相对风险(RR)降低]。连续数据以SD均值表示，并通过t检验或方差分析(ANOVA)进行比较。非正态分布的变量以中位数和四分位数范围(IQR)表示。分类数据以绝对值和百分比表示。连续变量采用方差分析，分类变量采用卡方检验，比较三组患者的临床特征。当1个组的期望频率数低于5时，采用Fisher精确检验。采用重复测量协方差分析比较三组NTproBNP值的时间进程。未经调整的RR的治疗组采用Log-binomial估计模型,而不是逻辑回归,因为事件发生是相对较高(10%),因此优势比(或)可能会导致高估的RR.为了确定美托洛尔或洛沙坦治疗的益处，我们计算了需要治疗的患者数量(NNT)以防止1例患者发展为PAF。为了确定与治疗相关的副作用的风险，我们计算了每增加一个被伤害的病人需要治疗的人数(NNH)。所有计算都借助于SAS软件包(版本9.02;(北卡罗来纳州凯里市SAS研究所有限公司)
结果
共对1例患者进行初步筛查，纳入例患者。其中，名(14%)患者表现出较高的术前NT-proBNP值，并被认为符合随机化条件。在剩下的名NT-proBNP值为阴性的患者中，名(15%)患者在手术后不久增加了NTproBNP，被认为有资格进行随机化。因此，共例患者被随机分为:美托洛尔组例，洛沙坦组例，对照组例。美托洛尔组4例和洛沙坦组1例因不良反应退出干预;因此，名患者完成了这项研究。研究的详细流程图如图1所示。表1报告了NT-proBNP值正常(n)和升高(n)患者的临床和人口学特征。值得注意的是，NT-proBNP增加的患者在术前评估时肺功能测试较差。随机分为3组的例患者的基线特征见表2。各组间无明显差异。总的来说，PAF发生在95/(9%)患者中，78%的事件发生在前3天(中位时间2(IQR1-3)d)。nt-proBNP阴性患者中，PAF发生31例(4%);64例(20%)nt-proBNP阳性(图2，上表)。后一组中，术前NT-proBNP升高的患者PAF发生率明显高于单纯术后NT-proBNP升高的患者。几乎所有患者都能很好地耐受药物。仅有5例患者退出治疗:美托洛尔组4例(3例因支气管痉挛，1例因症状性低血压;和1在洛沙坦组(由于症状性低血压;NNH)。2例停用美托洛尔的患者随后出现需要输血的贫血，1例出现急性呼吸衰竭。
两组患者PAF的发生率明显低于对照组，美托洛尔治疗组的PAF发生率最低。同样，在每一组中，术前NT-proBNP高的患者PAF发生率高于术后NT-proBNP高的患者(图3，)。当通过意向治疗分析评估PAF发生率时，得到了相似的结果(分别为美托洛尔、洛沙坦和对照组的7%、12%和40%;P0.)。美托洛尔组的未调整RR为0.19(95%CI,0..37;P0.;NNT3.0)与对照组比较。为0.29(95%CI,0..52;P0.;NNT3.5)在洛沙坦组。洛沙坦组与美托洛尔组比较，差异无统计学意义(RR1.59;95%CI,0.68,3.73;P0.21)。
对照组患者术后住院时间较两组更长，住院临床过程较两组复杂(表3)。图4为三组患者围手术期NT-proBNP水平。从基线到术后48小时，治疗组和未治疗组患者均出现了类似的进展性增加(P0.)。3组在每次抽样时NT-proBNP水平无差异。
讨论
我们的研究的主要发现是，在高危患者的肺手术后不久，使用美托洛尔或洛沙坦进行预防性治疗，可显著减少PAF的发生。此外，我们证实NT-proBNP水平的升高是PAF的强预测因子，可以用于选择可能受益于预防性治疗的高危患者。术后房颤是肺癌胸外科术后常见的心律失常，报道发病率高达30%，多数发生在术后4天。它的发病与住院中风、心力衰竭、心肌梗死、血栓栓塞和死亡的风险增加有关。最近，在一大批心脏和非心脏手术后的患者中，PAF和缺血性卒中的长期风险之间有显著的相关性。虽然心脏手术后预防PAF的研究已经被广泛的研究，但是关于肺癌手术后预防PAF的资料却比较有限。迄今为止，前瞻性随机对照研究的证据涉及使用受体阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮、他汀类药物和静脉注射镁。这些药理学策略已经显示出在不同程度的成功的降低了肺切除后PAF的发生率。然而，这些治疗经常与大量的不良反应相关。因此，最近发表的指南强调，在所有接受肺癌手术的患者中，没有足够的证据推荐常规预防PAF，这种预防策略应该在个案基础上进行评估。此外，对所有转介手术的患者采取预防措施可能存在不利的风险/效益，可能暴露于不易发生PAF的患者的副作用。因此，对于需要术后密切监护并可能受益于预防性抗心律失常治疗的高危患者的识别具有很强的必要性。虽然已经进行了几项研究来确定PAF的独立预测因子，但迄今为止唯一被广泛确认的风险因素是高龄。
我们先前证明，高围手术期NTproBNP水平是肺癌手术患者PAF的强独立预测因子。本研究证实NT-proBNP能够准确地识别出更容易发生PAF的患者(占总人群的20%)，从而使我们能够排除大多数(80%)患者进行预防性治疗。事实上，排除在本研究之外的nt-probnp阴性患者中PAF的发生率明显低于对照组(4%vs40%;P0.)。
在我们的研究中，美托洛尔和洛沙坦均显著降低了PAF的发生率(分别降低了32%和28%的绝对风险)，且NNT较低。值得注意的是，PAF发生率越低，术后住院时间越短，术后不良事件发生率越低。两种药物都有很好的耐受性;事实上，只有1.5%的病人因为有症状的低血压或支气管痉挛而停止用药。我们的研究结果也证实了PAF与高NT-proBNP水平密切相关，无论术前还是术后，PAF与术前值的相关性更强。因此，我们在这两个时间点测量NT-proBNP，并将至少1例高值患者纳入研究。虽然我们不同时间的中位数水平以上病人没有分层随机,3组的分布匹配得很好(表2),响应美托洛尔和洛沙坦,拥堵的发病率降低,相似(图3)。在心脏手术方面，它们被推荐用于冠状动脉搭桥术后PAF的预防和治疗(第一类推荐;证据水平:A)。然而，与其他药物相比，这些药物的副作用限制了它们的使用，因此它们对普通胸外科手术人群的适用性较差。实际上，许多接受肺癌手术的病人都有吸烟史和一些呼吸道疾病，如肺气肿和慢性阻塞性肺病。因此，当我们对肺手术后的患者使用-受体阻滞剂时，除了引起严重心动过缓和低血压的一般风险外，呼吸道疾病(如支气管痉挛、肺不张)的存在也值得