背景
尽管房颤的治疗有所改善，但房颤患者发生心血管并发症的风险仍在增加。目前尚不清楚早期节律控制疗法是否能降低这种风险。
方法
在这项平行组、开放、双盲、随机研究试验中，早期房颤（入组前诊断≤1年）和心血管疾病的患者接受早期心律控制治疗或常规治疗。早期心律控制治疗包括抗心律失常药物治疗或心房颤动消融。通常的治疗将心律控制局限于房颤相关症状的处理。主要结果是心血管疾病死亡、中风或因心力衰竭或急性冠脉综合征恶化而住院的综合结果；第二个医院住院的天数。主要安全性结果是死亡、中风或与节律控制治疗相关的严重不良事件的复合物。次要结果，包括症状和左心室功能。
结果
在个中心，例早期心房颤动患者接受了随机分组。在每名患者平均随访5.1年后，在第三次中期分析时停止了试验。在接受早期心律控制的名患者和名接受常规治疗的患者中出现第一个主要转归事件。两组间平均住院天数无显著差异（分别为每年5.8±21.9天和5.1±15.5天；P=0.23）。发生主要安全事件的患者百分比在两组之间没有显著差异；与心律控制治疗相关的严重不良事件发生在4.9%的早期患者中心律控制和1.4%的患者接受常规治疗。两组患者发病后2年症状和左心室功能无明显差异。
结论
在早期房颤和心血管疾病患者中，早期心律控制治疗与常规治疗相比，心血管不良结局的风险更低。
即使基于当前指南管理，房颤患者有中风、急性冠脉综合征、心力衰竭和心血管疾病死亡，每年约有5%的患者死亡，35%至50%接受充分抗凝治疗的房颤患者要么接受住院治疗，要么在5年内死亡。尽管大多数心房颤动相关的缺血性中风可以通过抗凝来预防，但这些并发症仍会发生，而且控制心率通常会使患者无症状。在房颤确诊后的第一年（这里称为“早期房颤”），心血管并发症的风险增加。此外，节律控制疗法在早期进行可能更有效。
以前的试验，包括一个涉及心力衰竭患者的试验，在房颤患者中，抗心律失常药物的心律控制优于心率控制。小规模试验表明，心房颤动消融术可改善左心室功能，并可降低房颤和心力衰竭患者不良结局的风险。在一项试验中，与安慰剂相比，抗心律失常药物决奈达隆，降低了死亡和心血管疾病住院的综合结果。一些报告指出，与包括房颤消融在内的节律控制疗法相关的卒中和死亡率较低。因此，房颤早期治疗预防卒中试验（EAST-AFNET4）旨在测试早期心律控制治疗策略（包括房颤消融）是否比当代循证常规治疗更能改善早期房颤患者的预后。
试验人群
招募的成人（≥18岁）患有早期心房颤动（定义为登记前诊断为≤12个月的房颤），年龄大于75岁，既往有短暂性脑缺血发作或中风，或满足以下两个标准：年龄大于65岁，女性，心力衰竭，高血压、糖尿病、严重冠状动脉疾病、慢性肾脏病（肾脏疾病3或4期的饮食调整[肾小球滤过率，每1.73米体表面积每分钟15-59ml]）和左心室肥大（舒张间隔壁宽度15mm）。
试验干预
所有患者均需接受心血管疾病治疗、抗凝治疗和心率控制，根据指南建议。患者以1:1的比例随机分配接受早期心律控制或常规治疗，根据部位进行随机分层。早期心律控制需要抗心律失常药物或心房颤动消融，以及持续性心房颤动的复律，在随机分组后尽早开始。当地研究团队根据当前指南，采用方案指导，独立选择心律控制疗法进行治疗。被随机分配到早期心律控制治疗的患者被要求每周传送两次病人操作的单导联心电图（Vitaphone），当有症状时。所有异常的心电图记录被转发到研究地点。复发性心房颤动的记录触发了现场团队的亲自访问，以按照临床指示逐步加强心律控制治疗。随机分配到常规治疗的患者最初接受率控制治疗，而不进行节律控制治疗。心律控制疗法仅用于在适当的心率控制治疗（即将心率维持在指南建议的目标范围内的治疗）期间缓解不受控制的心房颤动相关症状。
结果和不良事件
第一个主要结果是心血管疾病死亡、中风（缺血性或出血性）或因心力衰竭或急性冠状动脉综合征恶化而住院治疗的综合结果。第二个医院过夜的次数。这里报告的次要结果包括第一个主要结果的每个组成部分（在时间-事件分析中分析）、心律、左心室功能、生活质量（用欧洲生活质量-5维度[EQ-5D]视觉模拟量表和12项简式一般健康调查[SF-12]），心房颤动相关症状（根据欧洲心律协会[EHRA]评分）和认知功能（根据蒙特利尔认知评估[MoCA]）在2年时进行评估。主要的安全性结果是由任何原因引起的死亡、中风或预先指定的严重不良事件（包括心律控制治疗的并发症）组成。
随访
所有患者从随机分组到试验结束、死亡或退出试验，都要进行随访。基线检查时，获得病史；临床特征、治疗和症状状态（EHRA）的信息；MoCA、EQ-5D和SF-12问卷的回答；以及心电图和超声心动图。从同意参与生物标志物亚研究的患者处获取血样。每6个月，试验地点向所有患者邮寄调查问卷，以获得住院和心血管事件的信息。在合同研究机构对问卷进行了审查，并要求从现场获得所有可能事件的原始文件。在1岁和2岁时，进行了面谈、体格检查和心电图检查。术后2年复查MoCA、EQ-5D、SF-12和超声心动图。
统计分析
试验设计为事件驱动试验。第一和第二个主要结果独立测试治疗组之间的差异，第一个主要结果的双侧1型错误率为4%，第二个主要结果的1型错误率为1%，达到5%的总体1型错误率。组间首次主要结果年发生率的20%差异被视为临床相关差异。在第一个事件中，本实验需要用80%的概率来计算第一个事件的概率。所有分析均采用Stata软件16.1版（StataCorp）和R软件3.6.1版（R项目统计计算）进行。
结果
试验参与者
年7月28日至年12月30日，共有名患者在11个欧洲国家的个地点进行了随机分组。主要意向治疗人群包括所有-名患者接受早期心律控制，名患者接受常规治疗（图1）。大多数患者接受指南推荐的心血管疾病抗凝和治疗（表1）。患者在首次诊断为心房颤动后36天。人口统计学和临床特征在两组之间大体上是平衡的，尽管洋地*苷和β-受体阻滞剂的使用稍微更常见（可能是因为分组的原因），而他汀类药物的使用在被分配到普通治疗的患者中稍微不常见（表1、图1和表S3）。
干预
几乎所有被随机分配到早期心律控制组的患者（例（94.8%）接受了抗心律失常药物或房颤消融治疗（图1），这与临床实践模式相同。在例患者中，例（15.4%）进行了触发式访视以适应节律控制治疗。2年时，例患者中有例（65.1%）仍在接受节律控制治疗（图1）。
通常的治疗包括在随访期间使用速率控制疗法而不是心律控制疗法。最初，该组名患者中有名（95.8%）在没有进行节律控制治疗的情况下进行了治疗；2年后，名患者中有名（85.4%）仍没有接受心律控制治疗（图1）。
窦性心律在随机分配接受早期心律控制的患者中（1年时为84.9%，2年为82.1%）高于接受常规治疗的患者（1年为65.5%，2年为60.5%）（表2；估算值如图S3所示）。2年时，名患者中有名（88.0%）接受早期心律控制，名患者中名接受早期心律控制。90.9%患者仍在服用口服抗凝剂。
主要结果
在每名患者平均随访5.1年后，在第三次中期分析时停止了试验。第一个主要结果事件发生在名接受早期心律控制的患者和名接受常规治疗的患者表2）。当对结果进行分组序贯设计时试验发现，早期心律控制组患者的第一个主要转归事件发生率低于常规治疗组（危险比，0.79；96%可信区间[CI]，0.66-0.94；P=0.）（图2）。早期心律控制对第一个主要结果的单个成分的影响与总体结果一致（表2和图S4）。在校正相关协变量（危险比，0.78；95%CI，0.66-0.92；P=0.）后，早期心律控制对第一个主要结果的影响保持稳定（图S1），并且各亚组的效果是一致的（图S5）。医院度过的平均（±SD）天数没有显著差异。各组（早期心律控制，每年5.8±21.9天；常规治疗，每年5.1±15.5天；P=0.23）（表2）。
两个治疗组之间发生主要安全结局事件的患者人数无显著差异（早期心律控制例；常规治疗例）（表3和表S4）。两个治疗组的死亡率相似，与常规治疗组相比，接受早期心律控制的患者中风发生率更低。与节律控制治疗相关的严重不良事件在接受早期心律控制的患者中更为常见，但并不常见；在5年的随访期间，此类事件发生在68名接受早期心律控制的患者（4.9%）和19名接受常规治疗的患者（1.4%）中（表3和表S4）。
次要结果
左心室功能和认知功能在2年时稳定，两个治疗组之间没有明显差异（表2）。两组中的大多数患者在2年内没有房颤相关症状，两组之间与基线检查时房颤相关症状（EHRA评分）和生活质量（EQ-5D评分）的变化没有显著差异（表2）。
讨论
在这项多中心随机试验中，对所有有早期心房纤颤和伴发心血管疾病的患者进行心律控制治疗的策略与随访期间常规治疗相比，心血管疾病、中风或因心力衰竭或急性冠脉综合征住院的风险较低超过5年的时间（绝对风险差，每人年发生1.1次事件）。
早期心律控制不影响住院天数。鉴于之前两个大型试验中报道的与节律控制疗法相关的过度住院，住院天数没有明显差异是令人欣慰的。
两个治疗组大多数患者（70%以上）在1年和2年时无症状，2年时两组左心室功能的变化幅度没有差异，这表明心率控制和心律控制都能控制早期心房颤动患者的症状和维持心功能。早期心律控制策略对主要结果的影响似乎在预先确定的亚组中基本一致，包括无症状患者、肥胖患者和有或无心力衰竭的患者。
先前的研究比较了心率控制和节律控制策略，但没有发现节律控制比心率控制有更好的效果。与这些试验相比，本实验的试验包括心房颤动消融，一种与抗心律失常药物协同作用的强大的节律控制疗法。在本实验的试验中，房颤消融有助于早期心律控制的优越性。此外，与先前试验中的患者不同，在本实验的试验中，两个治疗组的大多数患者继续接受抗凝、速率控制和伴随心血管疾病的治疗，维持其保护作用。而之前的试验已经评估了长期站立患者的心律控制在房颤中，本实验登记了早期房颤患者，并在房颤诊断后不久开始进行节律控制治疗。此外，54%的患者在登记时处于窦性心律。在之前的一项大型试验中，抗心律失常药物决奈达隆的节律控制治疗被发现可以降低因心血管原因而死亡或住院的风险，并且在事后分析中发现，可以降低中风的风险。在该试验中，大多数患者的心房颤动发生时间少于1年（名患者中，68%的患者心房纤颤持续时间较长）。
75%的患者在登记时处于窦性心律。在另一项试验中，几乎没有患者在登记时处于窦性心律，在这项试验中，对慢性心房颤动患者进行决奈达隆试验时发现了危害（大多数患者在登记时已发生房颤2年以上）。本实验的结果和其他已发表的证据表明，早期开始节律控制治疗可能有助于提高这种策略的临床优势。
本试验中使用的早期心律控制治疗包括所有主要的抗心律失常药物和心房颤动消融，在主要安全性方面，两个治疗组之间没有显著差异。与常规治疗相比，早期心律控制与心律控制治疗相关的不良事件更多，但此类事件并不常见，与近期其他比较房颤患者心律控制疗法的试验结果相似。与早期应用抗心律失常药物治疗相比，早期应用抗心律失常药物有助于降低心律失常的发生率。
本实验的研究有一些局限性。本实验比较了两种需要开放试验设计的治疗策略。对主要结果进集中评估，以减少偏差。这项试验的主要目的不是评估早期心律控制特定成分的安全性和有效性。本实验只招收早期心房颤动的患者，因此结果可能不适用于后来开始进行包括房颤消融在内的心律控制治疗的患者。需要进一步分析早期心律控制的成本。所有入选的患者都被认为有资格接受速率控制或节律控制治疗，这可能排除了最有症状的患者。本实验没有收集到两组复发性房颤的详细信息，因此本实验的窦性心律患者百分比数据与其他心律控制试验的复发性房颤数据不可比。
在不影响住院天数的情况下，早期开始心律控制治疗与早期房颤和心血管疾病患者相比，心血管事件发生率较低。正如预期的那样，早期心律控制策略与更多与节律控制治疗相关的不良事件相关，但两组总体安全性结局事件的发生率相似。这些结果与早期房颤患者的心律控制治疗相关。
---NEnglJMed;:-16.DOI:10./NEJMoa
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