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点击上方蓝色字体，免费订阅好文章！作者：夏云龙(大连医院)
控制心室率是房颤治疗的基本目标之一，充分的心室率控制能够明显提高患者的射血分数[1]。目前常用的心室率控制药物包括β受体阻滞剂，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，以及洋地*类药物。
年ESC发布的房颤指南推荐使用β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，以及洋地*类药物，或者两两联合应用控制心室率（I类推荐）；地高辛适用于心衰和左室功能不全的患者，以及静息生活方式的患者（IIa类推荐）[2]。年AHA/ACC/HRS发布的房颤指南依然推荐地高辛作为心室率控制药物，但是仅作为β受体阻滞剂以及钙通道阻滞剂的备选。指南中明确指出，地高辛仅可控制静息状态下的心室率，在运动状态下则无效，故推荐与β受体阻滞剂（或钙通道阻滞剂）联合应用以同时控制静息及运动状态下的心率（IIa类推荐）。对于房颤合并心衰的患者，推荐首先使用地高辛之外的其他药物，当其他药物控制欠佳时再考虑地高辛[3]。其他协会发布的指南对于地高辛的推荐几乎大同小异[4,5]。
地高辛在指南中的地位逐年下降，一方面在于β受体阻滞剂以及钙通道阻滞剂等更安全有效的替代药物的出现，同时近来部分国外研究显示地高辛应用于房颤患者会增加死亡率，但另有一些文章报道地高辛对于房颤患者远期预后的影响是中性结果。
DIG研究是早期探索地高辛远期疗效的大型临床试验，纳入左室射血分数≤45%的患者，随机分配至地高辛组（n=）和安慰剂组（n=），平均随访37个月后，结果表明使用地高辛并不会增加心衰患者的全因死亡以及心血管死亡风险[6]。
近日发表的一篇关于地高辛和房颤的荟萃分析提醒我们需重新审视地高辛对远期预后的影响。该研究共纳入11项关于地高辛和房颤的临床研究，总样本量达人次，平均随访2.8年。这些研究在统计分析上分别选用Cox回归和（或）倾向评分匹配，使用Cox回归分析的研究整体危险比为1.21，而使用倾向评分匹配的研究整体危险比为1.17，提示地高辛会增加房颤患者的死亡率。随后根据房颤是否合并心衰进行亚组分析，发现房颤合并心衰时使用地高辛会增加15%的死亡风险，房颤不合并心衰的患者使用地高辛会使死亡风险升高18%[7]。
Washam等[8]纳入名ROCKETAF的研究对象，其中名服用地高辛，结果显示房颤患者中服用地高辛会增加全因死亡率（危险比1.17）、心血管死亡率（危险比1.19）以及猝死风险（危险比1.24）。但是该研究中服用地高辛的患者女性居多，且合并心衰、糖尿病以及持续性房颤的比例均较未服用地高辛组高，可能会对结果造成一定影响。TREAT-AF是一项针对新发房颤患者治疗的回顾性队列研究，Turakhia等[9]从该研究数据中筛选了名患者，其中名服用地高辛。分别使用多因素校正（危险比1.26）和倾向评分匹配（危险比1.21）后的Cox比例风险模型分析数据，均提示应用地高辛增加房颤患者死亡率。但是该研究未纳入患者的NYHA心功能分级及左室射血分数，无法针对心衰的程度进行校正，而使用地高辛的心衰患者一般病情较重，所以该研究得到的危险比有可能比实际偏高。此外该研究对象98.4%为男性患者，人群代表性有待商榷。
更为重要的是一些研究结果却显示地高辛用于房颤心室率控制，并不会增加死亡率及致心律失常风险[10-15]。SCAF研究提示服用地高辛的患者对比未服用的死亡率显著升高（51%vs.31%），但是进行协变量校正之后，两者死亡率并没有统计学差异。同时使用倾向评分针对基线资料进行配对，比较发现服用地高辛并不增加房颤患者死亡率（危险比1.05）。研究者提出高死亡率可能与地高辛服用人群年龄偏大、病情相对较重相关[10]。Mulder等[13]纳入RACEII研究中名永久性房颤患者，其中名使用地高辛控制心室率，发现使用地高辛并不会增加房颤患者心血管死亡率和全因死亡率/心衰入院率。但该研究得到的危险比并未进行相关混杂因素校正，可能会对结果造成偏倚。Allen等[14]使用ORBIT-AF研究数据进行事后分析，纳入名房颤患者，每6个月随访一次，连续随访3年，其中人在随访过程中一直服用地高辛，人间断使用地高辛，发现地高辛与房颤死亡率增加无关（持续地高辛使用组危险比1.04，间断地高辛使用组危险比1.05）。
而使上述争议达到高峰的是AFFIRM研究的两个事后分析得到了完全相反的结果。Whitbeck等[16]将地高辛使用作为时间依赖性变量，并使用多变量Cox比例风险模型以及倾向评分校正，结果显示使用地高辛会显著增加房颤患者全因死亡率（危险比1.46，P0.）。Gheorghiade等[15]使用倾向评分，对使用地高辛和不使用地高辛的患者进行匹配，得到对基线资料可比的研究对象，他们的结果提示地高辛用于房颤患者并不会增加全因死亡率（危险比1.06，P=0.）。
使用同样的数据库，为什么得到的结果完全相反？仔细分析不难发现这两个事后研究对于地高辛使用情况的定义存在差异。Whitbeck将地高辛使用情况作为时间依赖性变量，但是其中有一部分患者中途因新发心衰而加用地高辛控制症状，且相当一部分患者在随访过程中死亡，这些患者的死亡可能是由于新发的心衰所致，而与使用地高辛无关，这可能会增加使用地高辛患者的死亡率。Gheorghiade选取AFFIRM研究中全程使用地高辛的患者，而中途停用地高辛的患者都被剔除，但其中有相当一部分是因为病情恶化而改用其他药物，这样有可能导致服用地高辛组的全因死亡率偏低。
综上，目前的研究结果尚无法针对地高辛是否应该继续应用于临床这个问题给出明确的答复，而造成这个问题的原因在于以下几个方面：第一，地高辛应用于房颤主要是因为其具有控制心室率的作用，而目前房颤患者心室率控制的目标仍有一定争议。Van等[17]的研究表明严格的心室率控制（静息状态下80次/min，运动时次/min）和宽松的心室率控制（静息状态下次/min），二者的获益并没有明显统计学差异。Sui等[18]的研究结果提示钙通道阻滞剂在控制心室率方面明显优于地高辛，但是地高辛所具备的降低心室率能力可能足以使房颤患者在远期疗效上获益。第二，目前地高辛应用于房颤的前瞻性研究证据有限，绝大部分是在之前的大型临床试验基础上进行的事后分析，而这些临床试验在设计之初并没有将地高辛与房颤作为其中的研究内容，直接使用这些研究数据，需要对患者人群进行筛选，这样不能做到随机化，选择偏倚无法避免。第三，目前针对房颤和地高辛的研究大多缺乏地高辛的剂量和血药浓度监测。地高辛的治疗窗较窄，过去认为在安全浓度范围内地高辛血药浓度较高时获益更大，但研究表明低血药浓度即可获益[19]，而过高的血药浓度会使患者死亡率大幅升高[20]。所以地高辛的剂量以及血药浓度对于房颤和地高辛的研究至关重要，想要准确评价地高辛与房颤患者死亡率之间的联系，应当将这个因素纳入研究范围。
地高辛应用于临床有上百年的历史，尤其是对于房颤合并心衰的患者，为指南推荐药物。目前针对地高辛和房颤的研究结果并不统一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房颤心室率控制目前仍颇具争议。争议仍会继续，但不能因此而彻底放弃地高辛在临床中的应用。为了降低地高辛应用的风险，在处方时应注意地高辛的适应征以及定期监测血药浓度。地高辛的去留之争，还期待更多的国际多中心、大型前瞻性临床试验来给出答案。
参考文献(略)
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