心房颤动患者卒中预防中的抗凝治疗：安全性和依从性
作者：沈洁玲张新江陶丽红唐铁钰
文章来源：国际脑血管病杂志,,24(01)
摘要心房颤动(atrialfibrillation,AF)最主要的危害是卒中和体循环栓塞事件。最新的资料表明，高达1/3的卒中患者的病因可能为AF，其导致的卒中致残率和致死率均高于其他类型卒中。因此，对AF患者的卒中预防至关重要。抗凝治疗是AF患者卒中预防的核心策略，文章就AF患者抗凝治疗的安全性和依从性研究进展进行了综述。随着人口老龄化程度的不断加深，心房颤动(atrialfibrillation,AF)日益成为一个全球性问题[1,2]。AF最主要的危害是卒中和体循环栓塞事件，多达1/3的卒中患者的病因可能为AF[3]。在不抗凝的情况下，非瓣膜性AF(nonvalvularatrialfibrillation,NVAF)患者的年卒中发生率为5.3%。
NVAF患者的卒中风险是非AF患者的5～7倍，而瓣膜性AF患者的卒中风险是窦性心律患者的17倍。与其他类型卒中比较，AF相关性卒中更易导致患者死亡或丧失自理能力，其1年死亡率和致残率增高近1倍，复发风险更是增高4.7倍，从而严重影响了患者的生活质量[2,3,4,5]。因此，预防AF相关性卒中及其复发成为AF患者综合管理策略的主要内容，而抗凝治疗是AF患者卒中预防的核心策略。
口服抗凝药是目前国内外指南推荐用于AF患者卒中预防的首选治疗。对近3个月内有过短暂性缺血性发作或轻度卒中的AF患者进行的研究显示，对照组和抗凝组年卒中发生率分别为12%和4%[6,7]。抗凝治疗能使全因病死率降低33%，使卒中、体循环栓塞和死亡的复合终点事件减少48%[8]。汇总分析同样显示，华法林能显著降低AF患者的卒中发生率和全因病死率[1]。
统计数据显示，在欧洲AF患者使用华法林抗凝治疗率高达63.9%，而在中国仅为20.3%[9,10]。造成中国AF抗凝治疗现状不理想的主要原因包括：(1)基层医生和患者对华法林的认识存在误区，过度担心和高估了其出血风险；(2)其安全治疗窗窄、个体差异大、易与其他药物和食物相互作用、需要实验室监测等原因限制了其在患者中的使用；(3)目前对慢性病管理的社会环境支持不够。因此，现通过复习国内外文献对AF患者的抗凝治疗安全性和依从性研究进展做一综述。
1 安全性临床试验显示，在接受华法林治疗的AF患者中，严重出血事件发生率约为2.8%[11,12,13]。临床实践中的出血发生率可能更高，普通诊所报道的严重出血事件发生率高达10.9%，相比之下，抗凝诊所仅为2.8%[7,14,15]。一项包括例AF患者的回顾性研究表明，CHADS2评分为0～1、2和3～6分的AF患者严重出血事件发生率分别为2.26%、3.11%和4.42%[16]。
1新型抗凝药(neworalanticoagulants,NOACs)与华法林的安全性比较1.1.1 达比加群
达比加群是一种直接凝血酶抑制药，在美国已被批准用于NVAF患者预防卒中和系统性栓塞。长期抗凝治疗随机评价试验(RandomizedEvaluationofLong-TermAnticoagulantTherapy,RE-LY)显示，与华法林相比，达比加群(mg，2次/d)能显著降低NVAF患者的卒中和颅内出血风险，但会增高消化道出血发生率[11]。
近期的一项包含例NVAF患者的研究也显示，与华法林比较，达比加群能显著降低缺血性卒中、颅内出血和全因死亡风险，但消化道出血发生率增高，这一差别在高剂量达比加群组(mg，2次/d)更明显；相比之下，低剂量达比加群组(75mg，2次/d)除颅内出血发生率降低外，其他转归事件风险与华法林并无显著性差异[17]。
此外，对于年龄≥85岁的女性，达比加群非但不能降低死亡风险，甚至死亡风险比华法林更高，提示这部分患者不适合达比加群治疗。
1.1.2 阿哌沙班
2项大样本Ⅲ期临床试验——在维生素K拮抗药治疗失败或不适合维生素K拮抗药治疗的AF患者中应用阿哌沙班与乙酰水杨酸预防卒中比较研究(ApixabanVersusAcetylsalicylicAcidtoPreventStrokesinAtrialFibrillationPatientsWhoHaveFailedorAreUnsuitableforVitaminKAntagonistTreatment,AVERROES)以及阿哌沙班减少AF患者卒中和其他血栓栓塞事件试验(ApixabanforReductioninStrokeandOtherThromboembolicEventsinAtrialFibrillation,ARISTOTLE)证实了阿哌沙班的安全性和有效性。
在AVERROES试验中，被医生认为不适合使用华法林(其中40%曾使用华法林)的例NVAF患者被随机分组给予口服阿司匹林(81～mg/d)或阿哌沙班(5mg，2次/d)[18]。为期1年的随访研究显示，阿哌沙班在降低卒中或系统性栓塞发生率方面明显占据优势(年发生率1.6%对3.7%)，两者的出血风险无显著性差异，包括消化道出血。
ARISTOTLE试验对例NVAF患者平均随访1.8年发现，阿哌沙班预防卒中或系统性栓塞的效果显著优于华法林(年发生率1.27%对1.60%)，阿哌沙班组严重出血事件更少(2.13%对3.09%)，而消化道出血风险无显著性差异。近期的一项汇总分析显示，与华法林比较，阿哌沙班在降低出血发生率(包含严重与非严重出血)和全因病死率方面更具优势[19]。
1.1.3 利伐沙班
年，利伐沙班成为首个被批准用于AF患者预防卒中的直接Ⅹa因子抑制药。利伐沙班与华法林治疗NVAF疗效比较试验(RivaroxabanVersusWarfarininNonvalvularAtrialFibrillation,ROCKETAF)将例具有中到高度卒中风险的NVAF患者(CHADS2评分平均3.5分，55%曾有过卒中或短暂性脑缺血发作史)随机分组接受剂量调整华法林[国际标准化比率(internationalnormalizedratio,INR)2～3]或利伐沙班(20mg/d；当肌酐清除率为30～49ml/min降低剂量至15mg/d)[20]。
结果显示，利伐沙班的卒中或系统性栓塞事件发生率显著低于华法林(1.7%对2.2%)；尽管利伐沙班的颅内出血风险显著降低，但消化道出血在利伐沙班组更为常见。在使用15mg/d剂量的肾功能不全患者中，治疗结果是一致的。一项在日本人群中进行的J-ROCKET-AF试验的结果与ROCKET-AF类似。
一项在AF患者中评估NOACs与华法林的分析研究显示，与华法林比较，除利伐沙班(20mg/d)外，所有其他NOACs均能显著降低严重出血事件发生率，仅达比加群mg和依度沙班60mg治疗组消化道出血风险增高[21]。
流行病学研究显示，超过10%的老年人(≥75岁)患有AF，56%的AF患者为老年人[22]。3项比较NOACs与华法林的随机对照试验——RE-LY、ARISTOTLE和ROCKET-AF[11,12,13]总共纳入例老年NVAF患者，为NOACs与华法林在该年龄段人群中的安全性比较提供了实质性证据，例如RE-LY的一项亚组分析表明，在老年患者中2种剂量的达比加群(mg或mg，均为2次/d)颅内出血风险均较华法林组降低，但颅外出血风险类近甚至更高[23]
2影响安全性的因素华法林治疗的出血风险主要取决于抗凝强度和稳定性(INR波动)，还与患者为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血功能有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素包括出血病史、年龄、贫血、高血压、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒或吸*、合并用药(尤其是抗血小板药)。
2 经济学美国年卒中相关的总医疗成本是亿美元，AF相关性卒中占缺血性卒中的6%～24%[24,25]，因此其经济负担为(32～)亿美元[26]。年龄是卒中危险因素之一[27,28]，随着人口老龄化的进展，美国的AF病例到年将翻1倍甚至3倍[29,30]，届时AF相关的经济负担将会高达亿美元。
而在亚洲，AF相关卒中带来的医疗费用可能更高。最近香港的一项研究对例高龄(≥80岁)住院AF患者进行平均2.2年的随访显示，未接受抗凝治疗的老年患者卒中发生率高达80.8%，而接受华法林治疗的患者卒中发生率为66.9%[31,32]。
虽然NOACs的疗效在大多数情况下优于华法林，且其安全性相对更好，但在选择华法林或NOACs时还要充分考虑成本效益。如果仅比较药品价格，NOACs的费用显然高于华法林，但后者存在更多关于INR监测的成本以及各种限制(例如饮食、饮酒和其他药物)。同时，关于降低卒中、体循环栓塞以及颅内或致死性出血发生率所带来的效益也是一个重要的问题。
现有的成本效益分析显示，NOACs的总体医疗费用低于华法林，使用阿哌沙班、达比加群和利伐沙班的AF患者每人每年降低费用分别为、和89美元；在降低医疗费用方面，阿哌沙班更具有优势，无论是对于年长或年轻的患者[33,34]。美国的一项研究也表明，阿哌沙班50mg、达比加群mg和利伐沙班20mg与华法林相比都具有价格优势[35]，这可能与其显著降低卒中和严重出血事件发生率有关。来自我国台湾省的研究数据显示，达比加群在NOACs中具有明显的成本效益优势，这可能与不同的医疗保健系统有关[36]。
然而，评估NOACs的有关研究并未包括肾功能或肝功能障碍患者。同时，NOACs的出血拮抗剂仍未被发明，而且新药的开发成本可能明显高于华法林的使用成本。基于RE-LY试验的成本效益分析显示，在出血和卒中高危人群中使用达比加群更划算，除非华法林的INR控制非常好；而对于中危人群来说，华法林更具有成本优势[37]。类似的研究报告表明，抗凝药在临床实践中的成本效益取决于药物的定价和AF患者的自身倾向[35]。将来应进行直接的成本效益分析，以进一步指导初始治疗药物的选择。
3 依从性1AF患者抗凝治疗的现状尽管欧美多项试验已证实华法林抗凝治疗的安全性和有效性，指南也明确规定了AF患者的抗凝治疗方法，但华法林的应用情况仍不容乐观。年，中华医学会心血管分会通过对我国部分地区的回顾性调查指出，在我国有64.5%的AF住院患者接受了抗栓治疗，其中普遍采用抗血小板治疗(57.9%)，所用药物以阿司匹林为主(90%以上)，长期抗凝治疗者仅占6.6%，而且应用抗凝治疗的患者中近1/4没有检测INR[38]。
年进行的中国AF注册研究显示，我国接受抗凝治疗的AF患者比例达到22%，但高危AF患者仅1/5接受抗凝治疗，近2/3接受抗血小板治疗，近1/10未接受任何抗栓治疗，接受华法林抗凝治疗者的INR达标率仅为31.8%。在我国18家医院进行的病例对照研究显示，AF患者的卒中发生率为24.8%，仅2%接受华法林抗凝治疗。总之，AF患者的总体抗凝治疗率与指南规定存在很大差距，而在我国这种现状更加不容乐观。
2服药依从性服药依从性通常指患者执行医嘱坚持服药的程度，包括能否按照医生要求的服药剂量、次数和时间坚持服药，以及是否出现擅自改变用药品种的现象，其在很大程度上关系到患者的康复程度。该行为会受到疾病相关因素的影响，包括药物治疗的规定、对患者的随访以及患者所在的卫生系统[39]。临床实践显示，患者的配合程度与药学服务的质量密切相关。
药学服务最早于年提出，包括对用药知识的宣传教育、用药过程的咨询指导以及用药后疗效的评价反馈，是现代医学治疗的重要组成部分。这些服务评估药物治疗，并给使用药物的患者提供援助，还包括确保用药依从性。研究表明，这类服务能提高患者相关知识水平和用药的依从性，改善患者的临床症状以及预后，例如哮喘症状[40,41]、低密度脂蛋白胆固醇[42,43]、血压[44,45]和糖尿病[46,47]的控制。在新西兰以及其他国家，这些服务可分为4类：(1)处方审查；(2)依从性支持审查；(3)临床审查；(4)临床处方审查。其中类型3更全面，因为它是根据患者具体临床情况优化用药；类型4是临床用药审查的扩展，包括药师的处方权。
年开始，新西兰的一些地区卫生董事会开始资助并建立了药物使用审核服务(medicinesusereview,MUR)制度，由社区药剂师免费向用药依从性不佳的高危人群例如慢性病患者或使用≥5种药物的患者提供服务[36]。合格的临床药师每年对每例患者进行至少4次MUR，MUR医院的病房或药房、患者的家中或通过电话进行。
3华法林抗凝治疗率低下的原因分析3.3.1 药物方面
华法林本身具有局限性，安全治疗窗狭窄，个体差异大，有时剂量很小就可能引起出血，而且易受食物、药物与身体状况的影响，半衰期长，达到最佳抗凝强度的时间长，少则数日，多则数周甚至数月。
3.3.2 患者方面
近期的一项研究提示，有12%的AF患者拒绝使用华法林抗凝，即使假设华法林对预防卒中%有效[48]。AF抗凝治疗与危险因素(AnticoagulationandRiskFactorsinAtrialFibrillation,ATRIA)研究[16]显示，近25%首次接受抗凝治疗的患者在第1年就停止了治疗，这与受教育水平低、就业情况不稳定、心理健康水平低以及患者的信仰、经验和认知障碍有关[49,50]。
3.3.2.1 相关知识缺乏和自我效能差
患者对有关华法林的稳定性和安全性、AF的危害以及抗凝治疗的作用等知识缺乏与依从性差有关[51]，缺乏有关INR值的有关知识也很普遍。近期的一项研究显示，只有26.9%的AF患者知道自己的目标INR值，84.1%认为要尽可能保持低INR值而不管治疗窗，因为他们认为高水平INR值会增高出血风险[52]。
依从性差的患者也更容易对华法林与药物和食物相互之间的关系理解错误甚至完全不知。虽然知识水平并不一定能保证患者的依从性，但先前的研究显示，提高与药物相关的知识水平和加深对药物的理解能显著提高患者的用药依从性[51,53]。
自我效能由美国学者Bandura于20世纪70年代首次提出的一个概念，表现为人们对某种行为的追求信念，即我能行，且在很大程度上影响到行为的选择和持续。先前一些研究报道了自我效能感在启动和维护健康行为中的作用，认为自我效能感是用药依从性的重要预测因素[54,55]。
同时，相关研究也显示，能维持高水平自我效能感的慢性病患者更容易执行积极的自我管理行为，包括坚持用药和治疗[56]。最近，韩国的一项研究在华法林治疗者中对抗凝水平、自我效能感和相关知识水平的关系进行的分析显示，用药依从性高的群体对华法林的理解更好，而且自我效能水平也更高。这些研究结果与先前的研究一致显示，自我效能感和依从性增高会提高华法林的获益[57]。
3.3.2.2 未定期监测INR值
大量研究显示，当INR2.0时，AF患者并发卒中的风险大幅增高；当INR3.0时，华法林更容易引起出血。因此，华法林的最佳INR目标值为2.0～3.0，此时的出血和血栓栓塞风险均最低，所以需要频繁抽血定期监测INR。
3.3.2.3 心理因素
惧怕药物不良反应，担心抗凝控制不当可并发出血甚至颅内出血危及生命，从而拒绝抗凝治疗。
3.3.3 专科医生方面
部分专科医生对抗栓治疗意识不够，对AF患者抗凝治疗的获益知之不详和了解不清，与患者沟通方法不当或沟通意识不够，导致患者抗凝治疗依从性较低。
3.3.4 社会方面
国医院INR监测不便，同时在现行的医疗模式下，缺乏专业的抗凝管理机构、专业的管理人员以及系统全面的管理体系，从而使华法林的使用受到限制。
4国内外提高患者抗凝治疗依从性的方法及不足抗凝治疗给AF患者带来的益处毋庸置疑，但抗凝治疗不当也会带来多种风险，与此伴随的并发症还会导致昂贵的医疗费用，其中绝大多数与患者依从性不佳密切相关。根据美国药典数据库，在年至年期间总共有例有关抗凝治疗的用药错误(不包括肝素冲洗剂的使用)，近60%的患者出现这种错误，近3%的患者受到伤害和死亡[58]。药物治疗错误报告中最常见的抗凝药是华法林和肝素[59]。
因此，国外相医院全面启动正式抗凝项目以监控患者的抗凝治疗，监控策略可包括启动专门的抗凝门诊、建立家庭医生制监测抗凝、使用基因测试来完善抗凝用药剂量的选择等。年，比利时的一项随机试验显示，通过加强家庭医生的教育培训并加强家庭医生对AF患者抗凝治疗的监督能提高患者的抗凝疗效[60]。
年的一项研究表明，在抗凝门诊采用直接观察治疗方法能确认患者是否遵医嘱用药，而不仅仅只是单纯依据患者口述，使医疗卫生人员基于真实的数据调整用药剂量[61]，此方法为抗凝门诊和监测抗凝治疗提供了有力的工具。
年的一项随机对照试验将97例接受华法林治疗的AF患者随机分为干预组和对照组，干预组患者以小组(1～6人)为单位，通过集中观看教育DVD、抗凝小册子以及填写自我监测日记等方法进行教育干预，对照组则予以常规护理。结果显示，教育干预能显著增加AF患者启动华法林治疗前6个月INR处于治疗范围内的时间，同时不良临床事件发生率显著降低[62]。
我国多采用患者出医院监测INR和调整剂量，进行随访干预可显著提高华法林抗凝治疗的依从性、减少并发症和提高患者的自我管理能力。近年来，我国已开始引进POCT，即INR即时检测技术，只需一滴指血，便可即时报告检测结果，大幅简化了抗凝治疗的监测流程，为INR的门、急诊以及家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月1次的中心实验室检测相比，服用华法林的AF患者应用POCT进行家庭自我监测具有相同安全性和有效性[63]。
国外的一些大样本研究已证实慢性病管理责任师在疾病控制、预防和预后方面的重要性。在欧美国家，慢性病管理责任师90%是注册护士，10%是营养师、药师、呼吸治疗师或健康教育工作者，能显著提高慢性病的治疗率和患者的依从性。而在国内，以社区为基础的慢性病研究较少，尚无行之有效的慢性病管理模式，亦无经过专业培训的慢性病管理责任师。因此，我国在AF等慢性病管理方面与欧美发达国家差距明显，这也造成了我国AF抗凝治疗的效果大打折扣。
4 结语NOACs的疗效在大多数情况下优于华法林，安全性也相对更好。从经济效益方面来看，华法林与NOACs的药品价格以及临床收益各有千秋。一项系统评价显示，对于CHADS2评分≥1分或CHA2DS2-VASC评分≥2分的患者，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的净临床获益高于华法林，出血风险较低[64]。
对于抗凝药物的依从性，各国AF患者的抗凝率和指南规定存在很大差距，其中我国的现状更加不容乐观，究其原因有以下几点：(1)药品本身的局限性；(2)患者的认知障碍、心理健康水平低等；(3)部分医生对抗栓治疗的意识不够；(4)社会环境支持不足。
年，天津市将家庭责任医生服务纳入20项民心工程中，要求对3.2万重点人群提供上门服务，说明我国已将强化城市社区卫生服务提上议事日程，逐步使家庭责任医生担当健康守门人角色。通过全科医生对社区居民进行家庭医生式诊疗服务，能使AF患者逐步享受经济、适宜、连续和全程的抗凝治疗和健康照顾服务。
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