#结直肠癌#（colorectalcancer,CRC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。近年来随着生活水平的提高，结直肠癌发病率及致死率一直呈稳定增长的趋势。?5-氟尿嘧啶（5-FU）作为结直肠癌治疗中的一线药物，主要通过抑制胸苷酸合成酶发挥作用。?然而最终患者大多都会产生耐药导致复发。因此，急需找出新的分子机制，为防治结直肠癌复发提供新思路。
COP9信号体(CSN)包含8个不同大小的核心亚基，参与多种生理过程，如泛素化降解、细胞周期、信号转导、DNA损伤和肿瘤发生等。研究表明，CSN6在不同类型的癌症中高表达，并在蛋白酶体降解中发挥重要作用。该组研究人员前期发现CSN6在结直肠癌中高表达并促进catenin的稳定，影响肠癌发生发展（CancerCell,AdvSci）。由于CSN6全敲除小鼠具有胚胎致死性，因此大多数研究都是基于细胞系进行的。最近，心脏特异性Csn6诱导敲除(Csn6-iko)小鼠首次被构建并用于致心律失常性右室发育不良的研究。然而CSN6在体内对癌症进展的作用尚不清楚。
近日，医院方乐堃、李孟鸿、兰平团队合作，在CancerResearch发表题为CSN6mediatesnucleotidemetabolismtopromotetumordevelopmentandchemoresistanceincolorectalcancer的研究成果。该研究阐明了CSN6可泛素化调控DDX5-PHGDH轴从而影响核苷酸合成，最终诱导结直肠癌的发生发展和耐药，为改善结直肠癌的治疗提供了潜在的治疗靶点。
研究人员通过生信分析结直肠癌患者标本揭示了CSN6表达与嘌呤和嘧啶代谢之间的相关性。首次构建CSN6条件性敲除鼠并基于AOM/DSS建立肠癌模型。随后，从细胞、裸鼠及敲除鼠3个层面分别证实结直肠癌中CSN6表达降低明显抑制核苷酸合成。同时，体内外实验证实敲低CSN6可增强5-FU化学敏感性，且可通过补充核苷部分逆转。碳13标记的葡萄糖结合LC-MS技术进一步?深入分析敲低CSN6对体内外核苷酸（嘌呤及嘧啶）代谢流的影响。?结果提示沉默CSN6能显著减少丝氨酸和甘氨酸的合成总量，且能明显抑制葡萄糖进入丝氨酸和甘氨酸代谢流，最终导致肌苷一磷酸合成明显减少。同时，?敲低CSN6导致氨甲酰天冬氨酸及二氢乳清酸合成明显减少，最终抑制葡萄糖提供碳给尿苷一磷酸合成。
机制上，通过一系列补救实验揭示CSN6通过上调PHGDH的表达调控核苷酸合成，促进结直肠癌进展。质谱鉴定提示RNA结合蛋白DDX5是CSN6潜在结合蛋白。CSN6通过抑制β-trcp介导的DDX5泛素化降解，进而提高PHGDHmRNA稳定性，最终促进核苷酸合成和CRC进展。?组织芯片实验评估CSN6、DDX5和PHGDH的临床相关性。与其他组相比，高CSN6和PHGDH、高CSN6和DDX5、高DDX5和PHGDH均导致差的总生存率。丁酸，作为肠道菌群代谢物之一，可降低CSN6表达，提高5-FU化疗疗效，为结直肠癌临床治疗提供新思路。
医院方乐堃研究员、李孟鸿教授和兰平教授为论文的共同通讯作者，邹邵敏博士后为论文的第一作者。
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